Se emplaza cerca de una antigua villa agrícola de época romana de la que hay vestigios en el pago de las Quintanas.
Repoblada en la primera mitad del siglo X por Fernán Mentález, al igual que las cercanas localidades de Boadilla del Camino, Itero de la Vega y Melgar de Yuso en tierras palentinas, e Itero del Castillo y Melgar de Fernamental en Burgos. El 8 de septiembre de 950 las otorga fueros, que son expresamente ratificados por el conde García Fernández, de quien es vasallo.
Fernando III mediante privilegio de 1219 libera a varios concejos del gasto del servicio de mantenimiento de la muralla de Astudillo, a cambio han de pagar anualmente al señor de la villa 19 maravedís, de los que a Santoyo le corresponde el contribuir con 5.
La iglesia en 1345 se dedica a San Román y está atendida por 7 prestes, dos diáconos, 2 subdiáconos, 6 graderos y el cura.
En 1352 aparece como lugar de behetría con 60 solares habitados y tiene por deviseros a don Nuño, don Pedro hijo de don Diego, Juan Rodríguez de Sandoval, Ruiz Gómez de Castañeda, los Girones y otros. También es de abadengo compartido entre el Obispo de Palencia y el monasterio de San Isidro de Dueñas, con 20 y 14 solares, respectivamente.
Pagan al rey 246 maravedís de martiniega de la que el castillo de Burgos se lleva 224. Asimismo contribuyen por monedas y servicios, pero no por fonsadera. Además pagan 12 maravedís al adelantado.
Pertenece inicialmente a la jurisdicción de Melgar de Fernamental, que a su vez depende de Castrojeriz. En 1453 el concejo inicia los trámites legales de separación de la jurisdicción civil. El 19 de junio de 1467 Enrique IV firma en Segovia "carta de exención", que es confirmada tres días más tarde.
No obstante, a partir de ese momento se produjeron numerosos pleitos con Melgar, resueltos finalmente mediante una concordia y el pago de 200.000 maravedís.
Una vez sofocada la revuelta comunera en 1521 y al igual que otras localidades de Tierra de Campos, Santoyo ofrece aportaciones de grano para el sustento del ejército que combate en Logroño la entrada de los franceses.
El censo confeccionado en 1528 recoge la existencia de 190 vecinos pecheros. Al año siguiente mediante el pago de 620 ducados de oro, el concejo de Santoyo compra su jurisdicción civil a pesar de los problemas que plantea el conde de Castro, lo que hace necesaria la intervención del emperador Carlos V.
Según los datos eclesiásticos del obispado de Palencia de 1589, la villa pertenece al arciprestazgo de Frómista y cuenta con 236 vecinos. Dos años más tarde se indica el mismo número de vecinos pecheros al que hay que sumar 11 del clero secular. No hay ningún hidalgo en la localidad.
Está a punto de ser enajenada de la corona durante el reinado de Felipe III, ya que Ambrosio Spínola en 1612 se interesa por su compra, que no llega a efectuarse al alegar la villa diversos privilegios que tiene, entre ellos los de Fernando el Católico, Felipe II y el mismo Felipe III de 1603, en los que prometen a la localidad que nunca será apartada de la Corona.
Datos de 1631 indican una población de 148 vecinos, 500 personas, que cuentan con 4 cabezas de ganado mayor y 720 de ganado menor, que solicitan anualmente 50 fanegas de sal aunque tienen una escritura para suministro de hasta 85 fanegas.
El vecindario en 1712 lo forman 63 vecinos, entre los que se incluyen 6 viudas contadas como 3 vecinos, y 3 pobres. No hay ningún hidalgo y si 2 mendicantes que no son considerados como vecinos.
Los datos del Catastro de Ensenada indican que en 1752 tiene una población de 160 vecinos, entre los que se incluyen 26 viudas, y el casco urbano lo componen 154 casas habitables, 4 inhabitables y 17 arruinadas.
La población asciende a 576 habitantes en 1768, de los que 302 son hombres y 274 mujeres. Tres años más tarde se sabe de la existencia de 3 cofradías en la localidad, la de la Cruz que celebra 3 funciones a lo largo del año costeadas por los cofrades al carecer de rentas; la de ánimas realiza 4 funciones y da refresco; y la de la Concepción que hace otras 4 funciones. Todas ellas celebran diferentes misas.
Es 1787 figura como villa de realengo, en la intendencia de Palencia, partido de Nueve Villas, bajo la autoridad de un Alcalde Ordinario, que también tiene jurisdicción sobre la villa de Santiago del Val. Cuenta con una población de 689 habitantes de los que 365 son varones y 334 mujeres. Por profesiones destacan los 98 jornaleros, 39 labradores y 35 criados. Hay además 10 artesanos, 9 acogidos al fuero militar, 4 estudiantes, 3 empleados reales, 1 escribano y 1 hidalgo. Entre los eclesiásticos hay 5 beneficiados, 1 teniente de cura y 1 sacristán.
La población asciende en 1828 a 761 habitantes, que son considerados como 213 vecinos, y en 1850 es de 718 personas, contadas como 138 vecinos, con un casco urbano en el que hay 160 casas, un hospital denominado de Todos los Santos, escuela, pósito y 2 mesones. Años después, en 1867, aparece en 1867 moradores. Becerro de Bengoa en 1874 indica que la localidad junto con Santiago del Val cuenta con 1.096 habitantes, 206 casas, 32 cuevas (bodegas) y 10 palomares. El censo confeccionado tres años más tarde recoge una población de derecho de 932 personas, de las que 461 son varones y 471 mujeres.
La villa en 1886 cuenta con 489 edificios, de los que 250 están inhabilitados. Hay un hospital que sirve de albergue, dos escuelas a las que asisten 60 niños y 40 niñas, respectivamente. Dispone de un pequeño teatro y algunos cafés para sus 951 habitantes. La principal actividad es la agricultura, aunque también cuenta con varios telares de lienzos ordinarios.
Santoyo, al igual que las cercanas localidades de Astudillo y Támara, estuvo rodeada por una cerca "de altos muros almenados con sus torres y garitas de trecho en trecho y tres arcos en lugar de puertas". Construida con sillarejo en el siglo XI, aunque pudiera estar basada en una visigótica anterior, abarcaba un perímetro de 1.150 metros. En 1219 Fernando III eximía al concejo del pago por la muralla de Astudillo, a cambio del pago de una cantidad anual. Carlos V autoriza en 1536 la creación de bodegas en el pago El Cortijo y la construcción de un postigo en la muralla para acceso a las mismas.
Aún se conservan dos tramos de lienzo, que han sido consolidados en el año 2003. El situado al Oeste de la población, de cerca de 40 metros de longitud, cuenta con un pequeño cubo circular que sirve de refuerzo a la esquina formada por el cambio de dirección de la barrera. Sólo se conserva el muro externo de 1,30 de ancho, que alcanza los 5,5 metros de altura. Al Sur de la localidad perdura otro tramo de 35 metros de longitud, ligeramente más alto que el anterior, al que están adosadas varias construcciones.
Desde hace varios años se están realizando tareas de restauración y/o recuperación del trazado de la cerca, marcando el recorrido en algunos tramos a ras de suelo, por lo que es posible seguir su trayectoria desde el lienzo Sur hasta el Oeste prácticamente hasta poco antes de llegar a la Calle Real. A mediados de la década pasada se recuperó el portillo de "Doña Isabel" situado junto al lienzo Oeste y que pudo ser el postigo que autorizó en su día Carlos V. También se ha recuperado parte del lienzo Noreste que comprende desde la calle de El Barrial hasta la calle La Calleja.
Se accedía a la población a través de cuatro puertas que estaban más o menos equidistantes entre sí. Estaban adinteladas y en su parte superior tenían una pequeña capilla que se abierta al interior de la villa. Tres de ellas contaban con una imagen de la Virgen con niño, mientras que en la cuarta se ubicaba un Cristo crucificado. A principios de 1916 se derribaron tres de estas puertas, mientras que la restante ya había desaparecido en esa fecha.
En la calle de El Barrial se ubicaba la puerta Norte o de Las Quintanas; la puerta Este o de Valdehoyo, estaría situada en un extremo de la calle Mayor; en la calle El Barruelo la conocida como puerta Sur, Mediodía o de El Plantío; y por último al Oeste la denominada de Poniente o El Cristo, en la salida de la calle Real.
En el interior de la localidad destaca la grandiosa iglesia parroquial de San Juan Bautista que en el siglo XIV estaba bajo la advocación de San Román. Construida sobre una antigua iglesia románica del siglo XII, conserva de ese estilo la torre y algunos de sus ventanales, mientras que el pórtico de entrada es plateresco. En su interior cuenta con tres amplias naves, con el crucero de estilo gótico del siglo XVI y un impresionante retablo mayor del mismo siglo. Aún se conserva en funcionamiento en el coro el órgano construido en 1738 que se restauró en 1999.
Adosado al interior de los restos de la muralla Oeste se encuentra el Real Pósito que fue construido en 1789, mientras que en el exterior se sitúa el barrio de bodegas. También se puede visitar el Centro temático del palomar situado en la Calle Mayor. En las cercanías de Santoyo se encuentra la ermita de Nuestra Señora de Quintanilla, la única que se conserva de las varias que tuvo.